肠道细菌产生的囊泡导致肝硬化患者恶性循环

新泻大学和京都府立大学的研究人员发现，肠道细菌释放的约 100 纳米大小的小囊泡可诱导免疫激活和肝硬化进展，以及血清白蛋白水平降低，随后导致水肿和腹水。

肝硬化的全球患病率很高，在进展到终末期时可能会致命。肝硬化的进展导致各种症状，包括黄疸、腹水、静脉曲张破裂和肝细胞癌。通常，即使解决了肝炎病毒、酒精和生活方式因素等根本原因，肝硬化的肝脏再生能力有限，纤维化进展无改善;这种状态被称为“不归路”。肠道细菌被认为是导致这种状态的重要原因之一。根据既往报道和临床观察发现，肝硬化期间，由于黏膜水肿和肠道细菌多样性降低、肠道蠕动、粘液产生等多种因素，肠道易受肠道细菌入侵，上皮屏障功能和免疫能力。研究人员最近研究了一种可能性，即来自某些肠道细菌的极小囊泡(约 100 nm)的侵入，在没有细菌本身侵入的情况下，会对肝脏产生不利影响。

在他们的实验中，分析了当肝硬化病理状态恶化时大肠杆菌(E. coli)释放小囊泡时对肝细胞和肝硬化模型小鼠的影响。

结果显示，源自大肠杆菌的囊泡诱导涉及巨噬细胞和中性粒细胞的炎症，并上调细胞中Clec4E基因(巨噬细胞诱导的C型凝集素：Mincle)的表达。此外，肝细胞是最重要的肝细胞并负责肝脏的大部分功能，被发现在暴露于囊泡时会发生重要变化，包括由肝细胞产生并释放到血液中的白蛋白的产生减少。

此外，将源自大肠杆菌的囊泡给予肝硬化模型小鼠，可诱发肝脏炎症、纤维化恶化和血清白蛋白水平降低。此外，通过给小鼠注射白蛋白，可以缓解这些激活的炎症和恶化的纤维化状态。还发现Clec4e基因在从肝脏外迁移的巨噬细胞中被上调。

研究人员还报告说，在失代偿性肝硬化患者的腹水和血清中分别检测到来自肠道细菌的囊泡和针对各种细菌抗原的多种抗体。在实验检查下，这些囊泡的存在表明它们可能导致肝脏炎症加剧、纤维化恶化和白蛋白生成减少，从而对这些患者造成严重影响。

这项研究的结果揭示了晚期肝硬化患者暴露于由细菌囊泡和其他药物引起的慢性炎症，导致肝脏和全身损伤的机制。这种现象可能与肝硬化患者常见的轻度炎症和发热有关。在接受采访时，领导该项目的新泻大学外泌体和设计细胞未来医学研究中心 (F-EDC) 医学和牙科科学研究科胃肠病学和肝病学部的 Atsunori Tsuchiya 博士说，“我们将尝试研究开发新疗法的可能性，例如，加强肝硬化患者的肠道屏障。”